崇祯八年（1635年）正月，高迎祥等十三家七十二营起义军集合河南。洪承畴企图此机会，调动各地明军，聚歼义军。十三家得讯，聚会荥阳商议对策。闯将李自成提出“分兵定所向”的建议。“荥阳大会”采纳了李自成的建议，十三家起义军分兵六路，其中四路在西、南、北三面防御明军围攻，拖住敌军；一路为机动，往来策应；一路为主力，向敌军力量薄弱的东面凤阳进攻。在这次会议上，李自成初露锋芒，表现了卓越的军事才能。
由高迎祥、李自成、张献忠领导的主力，突破明军的东部防线，攻下凤阳，焚毁了明皇陵墓。崇祯帝听到消息，着素服哭祭于宗庙，怒杀凤阳巡抚杨一鹏和不少大小官员。
崇祯九年七月，闯王高迎祥从汉中北上进攻西安,在恺悖ń裰苤粒┍败被俘牺牲。部将们推举在关中的李自成做了闯王。
早在崇祯七年，崇祯帝采纳兵部尚书“四正六隅十面网”的“围剿”农民军战略，大规模疯狂剿灭农民起义军，农民起义转入低潮。许多首领连张献忠和罗汝才等都相继投降过明军。而李自成坚持战斗。崇祯十一年十月，李自成部在潼关南部遭到总兵洪承畴和陕西巡抚孙传庭优势兵力的合击。在一次突围中，误遭洪承畴的伏击，只带领刘宗敏、田见秀、高一功、李双喜等十八骑突出重围，经商洛山区逃往汉南。面临恶劣的斗争形势，李自成并不灰心丧气，他以刘邦百战百败而得天下的事例来鼓舞部下。他一边总结起义以来成败的经验教训，一边聚集散失旧部，整顿人马，伺机东山再起。
崇祯十二年（1639年）五月，一度降明的张献忠在湖北谷城再举义旗，罗汝才等举兵响应，李自成也在商洛山中打出“闯”字大旗，重又活跃在陕、鄂、川边境。第二年，李自成趁明朝主力部队被张献忠拖在四川的有利时机，挥师河南。此时，河南正闹特大蝗灾、旱灾，百姓饿死者不计其数。起义军到来，饥民如鱼得水，从者如流。队伍迅速扩大到几十万人。除了饥民外，还有一些落魄的下层知识分子也投身于起义军中，如举人牛金星、术士宋献策，还有颇具传奇色彩的李岩兄弟。相传河南杞县诸生李岩因出粟二百石赈饥，被仇家诬告为收买人心，图谋造反，遭官府逮捕。后被江湖女侠红娘子救出，投奔李自成，成为闯王的重要谋士。
针对当时土地高度集中和赋税苛重的社会现实，李岩帮助闯王提出了“均田免粮”的纲领，在中国农民战争史上第一次用口号形式明确提出土地问题。李岩还把这一纲领编成歌谣：
吃他娘，穿他娘，开了大门迎闯王，
闯王来了不纳粮。朝求升，暮求合，
近来贫汉难存活，早早开门拜闯王，
管教大家都欢悦。
起义军战士所到之处，高唱这些歌谣，宣布“三年免征”或“五年不征”，并支持农民夺回被地主霸占的土地。同时，起义军还针对当时贫富不均的社会现实，提出“割富济贫”和“平买平卖”的口号。李自成还进一步整顿军纪，禁止起义军私藏金银、占住民房、踏坏庄稼、杀害百姓。李自成严于律己，不好酒色，粗茶淡饭，与部下同甘共苦。凡此种种，在社会上具有极大的号召力，博得了下层群众的拥护和支持。
崇祯十四年（1641年）正月，起义军攻破洛阳，这是起义军第一次进入大城市。李自成毫不留情地活捉并处死了恶贯满盈的福王朱常洵，并把王府中数十万石粮食和数十万银子发放赈济贫民。起义军在洛阳一带很快发展到百万之众。攻下洛阳，是李自成起义军由弱到强，由战略防御到战略进攻的转折。紧接着，起义军三打开封城，在河南战场上纵横驰骋，杀死三个明朝总督，消灭几十万明朝军队，占领河南全省。崇祯帝气急败坏，把督师丁启睿削职下狱。
李自成在河南取得战略优势后，于崇祯十五年移师南下湖广，于年底攻克湖广重镇襄樊。次年三月，义军在襄阳建立政权，改襄阳为襄京，李自成称“新顺王”。
崇祯十六年（1643年）五月，李自成召开军事会议，商讨推翻明朝统治的战略方案。会上李自成采纳了顾君恩提出的“先取关中，以陕西作为巩固的根据地，攻取山西，然后直捣京师”的建议。起义军于这年十月攻破潼关，杀死孙传庭，十一月破西安，分兵取甘肃、宁夏等地。
崇祯十七年正月，李自成在西安正式宣布建国，国号“大顺”，年号“永昌”，改西安为西京。二月，李自成乘胜前进，指挥大军东渡黄河，出兵山西，攻克太原。此后，义军兵分两路向北京挺进。李自成率主力经大同、宣府而下。三月中旬，大顺军主力拿下北京门户居庸关，十七日抵达北京城下，包围北京。