李自成攻陷北京，崇祯帝上吊自杀的消息传到陪都南京，陪都的文武官员既恐慌又悲哀，他们面北而跪，共祭崇祯皇帝。当下誓言：一定要打败农民起义军，以报亡君之恨，重新建立明王朝。1644年五月十五日，南京官员拥立福王朱由崧在南京即皇帝位，建立政府，定明年为弘光元年。弘光政权控制着农民起义军兵锋未至的江南广大富庶之地，拥有五十万军队，力量比较雄厚。
福王政权一建立，就打着“报君父之仇”的旗号，与农民军相对抗。对于清朝统治者，采取妥协退让的政策。六月，他们派兵部侍郎左懋第等通使致谢，“相约杀贼”。明使臣带金、银、绸缎各一万两、匹，作为酬谢清军入关破“贼”的礼品。还海运大米十万石、白银五万两，犒谢吴三桂。同时提出，消灭农民军后，清军退出山海关，由福王政权重建明王朝，每年给清统治者进贡白银十万两。清朝官员收下了南明的礼品，但拒绝平分胜利果实。他们扣留了左懋第，并部署军队，以豫亲王多铎为定国大将军，率师南下，攻打福王的小朝廷。
福王政权极端腐败，根本不是清朝对手。朱由崧深居宫中，过着荒淫无耻的生活。清军南侵，警报时至，福王并不理睬。除夕，群臣进见，福王不乐，众人误认为他为社稷担忧，再三劝慰，结果朱由崧答道“后宫寥落，且新春南部无新声”，弄得群臣哭笑不得。朱由崧修建兴宁宫，所挂楹联是：“万事不如杯在手，一生几见月当头。”这些都深刻反映出南明统治者颓废、空虚、腐朽的精神状态。
此时朝中官员继续明末的党争，作为政治上排除异己的手段，勾心斗角，乌烟瘴气。一些人指斥马士英及他所引荐的兵部尚书阮大钺为阉党，上本弹劾。马士英以拥立之功，指责他的对立面为东林党，竭力杀逐。除此之外，马士英等朝廷大员揽权行私，借口筹集兵饷，兴修宫殿，搜刮民财，卖官鬻爵。当时，南京街头流传民谣：“中书随地有，都督满街走。监纪多如羊，职方贱如狗。相公只爱钱，皇帝但吃酒。扫尽江南钱，填塞马家口。”马家口是长江的一个渡口，这里是隐射马士英贪污。
福王的文武大臣中，仅有大学士兼兵部尚书史可法实心踏地为朝廷效力。他出行不张伞盖，吃饭不备两菜，睡眠不解衣带。多次上书，要求朱由崧卧薪尝胆，报仇雪恨。对于清军，他幻想以黄河为界，共同镇压农民军。后来，他识破清军南下意图，一再呼吁朝廷注意，朱由崧和马士英却置若罔闻。
镇守武昌的总兵官左良玉痛恨马士英贪赃枉法，提出“清君侧”的口号，率兵沿长江东下讨伐马士英。此前，多尔衮写信劝史可法投降，史可法回信拒绝。此时多铎率兵直趋扬州，马士英却让镇守扬州的史可法从前线调兵抵挡左良玉。
清顺治二年（1645年）四月，清军已攻离扬州仅三十里之地。正在抵挡左良玉的史可法得讯，骑上快马，连夜赶回扬州，马上派人四处调兵。可是各镇将领都拥兵观望，拒不听命，只有总兵刘肇基率领两千人来扬州救援。史可法见兵力太弱，无法迎击清军，便令刘肇基将部队开入城内，紧闭城门，坚守扬州。
史可法身披铠甲，手持宝剑，亲自同刘肇基在城墙上指挥。老百姓被组织起来，青壮年男子登城站岗，老年人和妇女烧水煮饭。扬州城军民决心与敌人血战，与扬州共存亡。
清军统帅多铎敬重史可法为人，数次写信劝他投降。史可法连信封也不开，便扔到一旁。多铎见劝降无效，便下令用大炮猛轰扬州城，城内军民伤亡惨重。由于力量悬殊，又孤立无援，史可法知无转机，他写信给母亲和妻子，表示要以身殉国，又叮嘱部将史德威说：“我死之后，请将我埋在太祖皇帝墓侧。如果不行，就将我埋在梅花岭。”一连七日七夜，史可法指挥炮兵反击，清军死伤数千。扬州城在孤立无援的情况下，最终被清军攻破，刘肇基率所部坚持巷战，全部壮烈牺牲。史可法自刎时被部下抱住，企图突围时被俘。他高声喊：“我就是史可法！”清军押送他往多铎大营，多铎尊称他为“先生”，请他协助清军收拾江南，并许诺封授高官。史可法不所为动，大义凛然地说：“死守者我也，请毋杀扬州人。”后来被清军关押三日，不屈就义。清军痛恨扬州人民奋起抵抗，下令屠城十日，城内尸积如山，血流成河，昔日繁华的扬州，几成一座死人城。此为史书所载惨烈的“扬州十日”。
扬州失陷后，清军势如破竹，长驱直下，逼近南京。这时朱由崧正在夜宴，闻讯狼狈出奔，逃往芜湖的黄得功军中。清军追至，黄得功奋勇拒战，因箭中喉咙，自刎而死。福王被俘入南京，百姓夹路唾骂，以瓦砾击打。福王见到多铎，叩首乞降，后被处死。南京的文武勋戚也大批迎降。