自从张居正改革失败后，明神宗就纵情声色，贪图享乐，大肆挥霍。他采集珠宝、重建三大殿、营建死后葬身的定陵，开支共达三四千万两白银，使得中央财政出现了严重的危机。神宗在位四十八年，由宦官代理朝政，宦官魏忠贤等遍置死党，与东林党相对立,党争异常激烈。阉党集团大搞政治迫害，冤杀无辜。阉党头目魏忠贤被称为“九千岁”，而神宗居然不闻不问。
天启七年（1627年），崇祯帝朱由检即位。他铲除了阉党，自己注意生活节俭，企图有一番作为。他勤奋从政，锐意求治，经常忙到深更半夜，为国事绞尽脑汁，费尽心血。但他有一个致命的弱点，那就是刚愎自用，听不得不同意见，往往让奸佞小人钻了空子。他急于求成，但往往欲速不达，诛杀了许多小有错误的文武官员，使百官人人自危。他找不到可以倚仗的人才，后来多疑善变，喜怒无常。
崇祯帝当政时，国势日危。他即位的时间比我国占据东北的皇太极为金国汗的时间还晚近一年。过去，明王朝对女真各部“分而治之”，后来女真各部统一起来，努尔哈赤于公元1616年建立后金，两年后以“七大恨”兴师伐明，明朝军队兵分四路计九万人马迎击后金兵，关键性的萨尔浒之战，明军惨败。后金得寸进尺，进逼辽、沈，以后连败明军。努尔哈赤迁都辽阳，1625年又迁都沈阳，改称盛京。明朝先后派熊廷弼、袁崇焕率大军出战，袁曾取得宁远大捷，但都不能从根本上解除东北危局。相反，继努尔哈赤之位的皇太极于1629年居然绕过山海关，从蒙古入长城，进围北京。袁崇焕入关急救，被皇太极行反间计，在宦官的怂恿下，崇祯帝不分青红皂白，竟然杀害了袁崇焕。皇太极稳据东北，于1636年改国号为“清”，改元崇德，改建州为满洲，改族名为满族，去汗号正式称帝。这表明，清统治者要与明王朝争夺全国最高统治权！
在民族斗争尖锐化时，阶级斗争又异常激烈。为了摆脱财政危机，政府的各种加派层出不穷。明政府以辽东战事为借口，于1618年向各地加派“辽饷”，前后三加，每亩加征九厘，以后又加派“剿饷”和“练饷”，总称“三饷加派”，年总额高达二千万两，为正赋的数倍。这样使得广大人民倾家荡产，陷于绝境。当时就有这样的描述：
旧征未完，新饷已催，额内难完，额外复急。村无吠犬，尚敲催追之门；树有啼鹃，尽洒鞭扑之血。黄埃赤地，乡乡几断炊烟；白骨青夜夜常闻鬼哭。
崇祯帝执政前，土地兼并就十分激烈。特别是藩王庄田，几遍全国，仅河南境内，就有八王，每王占田高达数千顷甚至有的达数万顷。神宗可以一次赐地四万顷，河南不足数，就找山东、湖广去借地。宦官和地主也大量占田。许多农民破产，被迫卖身为奴，称为“伴当”或“世仆”，一经纳契，世代不能脱身。豪强私设公堂，吊打租户，杀害庄佃，时有出现。当时可说是天灾人祸连年不断。从万历到崇祯，水旱、蝗虫、瘟疫几乎遍及全国，“饿殍满道，死者枕藉”。从万历以来，全国各地小规模的农民起义就不断发生。就在崇祯帝即位的那一年，明末农民大起义被陕西饥民拉开了序幕。
天启七年（1627年），陕西大旱，许多人家已揭不开锅，但澄城知县张斗耀仍然坐堂严催税赋。白水农民率领数百饥民冲击县衙，杀死张斗耀，拉开了大起义的序幕。崇祯元年（1628年），府谷有王嘉胤、安塞有高迎祥、宜川有王左挂、汉南有王大梁纷纷起义。明末农民战争的杰出领袖李自成和张献忠，也先后参加了起义队伍。
李自成（1606—1645年），本名鸿基，是陕西米脂县双泉堡李继迁寨人，出身农民。因家境贫寒，十几岁便给地主放羊做工。二十岁时，其父在贫病交加中死去。为葬父，他变卖了仅有的一点薄地。为了口，他到本县银川驿站喂马。不久当了甘肃的边兵，于崇祯二年发动兵变，率部众回陕西，后投奔闯王高迎祥，被高迎祥封为闯将。张献忠（1606—1646年），字秉吾，号敬轩，延安柳树涧人。出身贫苦，曾当边兵。崇祯三年率米脂十八寨起义，自号“八大王”。他们俩是明末起义军的两大领袖。
起义初期，起义军大多各自为战，斗争的目标局限于饥民就食，到处流动作战。王嘉胤、王自用先后牺牲，有的投降明朝。崇祯七年（1634年），明朝特设山西、陕西、河南、湖广、四川五省总督，“围剿”起义军。农民军各部为了避开明军的“围剿”，向陕南、湖广间的山区撤退，李自成所率部队误入兴安（今陕西安康）附近的车箱峡。该峡长四十里，两旁山势陡峭。前后峡口被明军封锁，又碰上大雨连绵四十天，弓矢湿烂脱落，马匹缺料死亡，处境非常危险。李自成采用部下顾君恩的诈降计，用财宝买通明朝五省总督陈奇瑜的左右，表示愿意投降。陈奇瑜派“安插官”押送出峡。农民军三万余人出了险地，一夜间杀死全部“安插官”，重又纵横于陕西、甘肃、河南三省。明朝“主抚”派将领陈奇瑜因此被革职充军，“主剿”派将领洪承畴充任总督。