后来，宋应星因教学工作优秀，又被推举到福建、安徽等地任小官，此时已值明朝灭亡前夕。不久，李自成农民起义大军攻占京师，清兵入关，建都北京，宋应星成为亡国之民。明朝遗老组织新王朝，委任宋应星为官，他推辞不就，回归故里，过着隐居的生活。他又多次拒绝清王朝的委任，在贫困中度过了晚年，大约死于康熙五年（公元1666年），享年80岁。宋应星的子孙皆能奉其遗训：一不参加科举，二不去做官，三在家乡安心耕读。
由于社会动乱，加上有强烈的反清思想，宋应星的著作为当时社会所不容，大部分已经散失。现在保留下来的作品只剩《天工开物》《野议》《思怜诗》《论气》和《谈天》共五种，而后两种是《卮言十种》中残存下来的。宋应星利用原有的文化知识虚心向工农群众请教，并及时记录下有关工农业生产技术的知识，终于写出了不朽的《天工开物》这部宏伟的科学巨著。《天工开物》是宋应星主要的代表作，此书，由友人涂绍煃资助刊刻的。全书共3卷l8章，详细叙述了各种农作物和工业原料的种类、产地、生产技术和工艺装备，以及一些生产组织经验，既有大量确切的数据，又绘制了123幅插图。全书分上、中、下卷，又细分作18卷。上卷记载了谷物豆麻的栽培和加工方法，蚕丝棉苎的纺织和染色技术，以及制盐、制糖工艺。中卷内容包括砖瓦、陶瓷的制作，车船的建造，金属的铸锻，煤炭、石灰等的开采和烧制，以及榨油、造纸方法等。下卷记述金属矿物的开采和冶炼，兵器的制造等。
《天工开物》里包含着许多创新。如我国的采矿行业，自古以来没有专著记述，只有一些零星记录，但在《天工开物》里却有详尽的阐述，对有关矿产的种类、产地、采掘方法、采掘经验，说明十分详细。此外，我国的化学，历史上也没有专书记述，但《天工开物》中对冶铸、锤锻、燔石、五金等都有很深的研究。更重要的是，此书保存了不少机械工程史料，对后人研究中国机械工程史有着极大的帮助。宋应星的研究方法同近代科学很接近，他记述的“江南麦花夜发、江北麦花昼发”，是亲身仔细观察的记录。他所论述的耕田、水利、纺织等生产工艺都使用准确的数据来表达。除了文字的说明外，《天工开物》还附有百余幅精美的插图，把各种器具的制造过程生动地表现出来，使得后人很容易学习和仿制。被欧洲学者称为“17世纪的工艺百科全书”。它对中国古代的各项技术进行了系统地总结，构成了一个完整的科学技术体系。对农业方面的丰富经验进行了总结，全面反映了工艺技术的成就。书中记述的许多生产技术，一直沿用到近代。
说到《天工开物》的重新面世，还有另外一个故事。
自从《天工开物》一书在崇祯十年初版发行后，很快就引起了学术界和刻书界的注意。明末方以智的《物理小识》较早地引用了《天工开物》的有关论述。还在明代末年，就有人刻了第二版，准备刊行。然而由于朝代更替，《天工开物》在清代由于政治原因并没有得到发行并在中国消逝。一直到300多年后的民国初年，有一个人去查《云南通志》发现里面说冶炼铜矿的地方引用到一本名叫《天工开物》的书，于是他想看到这本书的全貌，就到北京的各大图书馆去搜寻这本书，结果一本都没有找到，又去询问各个藏书家，也没有一个人知道这本书，也就是说在经过清朝将近300年的统治之后，这本书几乎在中国绝迹，连知道这本书的人几乎都没有！后来这个人偶然在一个日本朋友家发现这本书的日文版，于是他到日本的图书馆去查，这一查不要紧，发现这本书居然英国、俄国、德国、日本、法国都有翻译本，而且法国的还有全译本，后来他在法国的国家图书馆里找到《天工开物》明朝的最初的原刻本，而这个原刻本是所有版本中印制最精美的。然后按照这个原刻本，《天工开物》这本书才在中国又广为印行，重见天日。
原来早在l7世纪末，《天工开物》就传入日本，并很快被翻刻流传，受到日本各界的重视，成为一本基础读物，并兴起了“开物之学”的风潮。随后，它又被传到朝鲜，被转译成法文、英文、德文、意大利文和俄文。达尔文读到此书，立即给予高度评价，反复引证说：“在一部古代的中国百科全书中，已有关于物竞天择原理的明确记述。”（《物种起源》）19世纪30年代，有人把它摘译成了法文之后，不同文版的摘译本便在欧洲流行开来，对欧洲的社会生产和科学研究产生过许多重要的影响。如1837年，法国汉学家儒莲把《授时通考》的《蚕桑篇》，《天工开物·乃服》的蚕桑部分译成了法文，并以《蚕桑辑要》的书名刊载出去，马上就轰动了整个欧洲，当年就译成了意大利文和德文，分别在都灵、斯图加特和杜宾根出版，第二年又转译成了英文和俄文。当时欧洲的蚕桑技术已有了一定发展，但因防治疾病的经验不足等而引起了生丝的大量减产。《天工开物》和《授时通考》则为之提供了一整套关于养蚕、防治蚕病的完整经验，对欧洲蚕业产生了很大的影响。著名生物学家达尔文亦阅读了儒莲的译著，并称之为权威性著作。他还把中国养蚕技术中的有关内容作为人工选择、生物进化的一个重要例证。
到20世纪，《天工开物》先后被译成现代日文、英文、德文、法文等在各国广泛传播，产生了巨大的影响，成为世界科学经典著作受到高度评价。法国汉学者儒莲称此书为“技术百科全书”，日本学者三枝博音称其为“中国有代表性的技术书”，英国学者李约瑟把宋应星称为“中国的阿格里科拉”和“中国的狄德罗”。可见这部书在世界科学史中占有重要的地位。
宋应星在明、清两朝是一个无名的“文化英雄”。在当时，他的声名不彰，并非偶然。因为封建思想笼罩了整个社会，把天文、地理、农艺、医药、数算之类的科学技术视为末流小技，得不到官方应有的倡导扶持。而国人又把这些技术“祖传秘方”在家族内部传承，宋应星“不求闻达”，辛勤探索，在没有老师可请教，没有志同道合的朋友可以商讨的情况下，到各种生产场所参观，向工人仔细请教各种生产的技术。他凭借个人的不懈努力，终于完成了巨著《天工开物》的写作。这是一种多么值得世人钦佩、学习的壮举。宋应星不愧为17世纪中国最杰出的科学家、思想家、诗人！