他对民间喜用针刺、灸烙、温熨、药摩、坐药、洗浴、润导、浸足、灌耳、吹耳、舌下含药、人工呼吸等多种具体治法都一一加以研究，广积资料。经过几十年的奋斗，张仲景搜集了大量资料，结合他个人在临床实践中的经验，写出了《伤寒杂病论》。这部著作在公元205年左右写成而“大行于世”。到了晋代，名医王叔和加以整理。到了宋代，才渐分为《伤寒论》和《金匮要略》二书。《金匮要略》就是该书的杂病部分。
尽管张仲景从小就厌恶官场，轻视仕途，但由于他父亲曾在朝廷做过官（汉代从汉武帝开始实行举“孝廉”“良才”的选官制度，“举孝廉”，这是汉代发现和培养官吏预备人选的一种方法。它规定每20万户中每年要推举孝廉一人，由朝廷任命官职。被举之学子，除博学多才外，更须孝顺父母，行为清廉，故称为孝廉。在汉代，“孝廉”已作为选拔官员的一项科目，没有“孝廉”品德者不能为官，东汉末期多举世家子弟），仲景承袭家门，在灵帝时（约公元168-188年），被州郡举为孝廉，进入官场。在建安年间（公元196-219年），被朝廷指派为长沙太守（长沙郡：秦置，下辖湘、罗、益阳、阴山、零陵、衡山、宋、桂阳等九县），治所湘县（今长沙市。长沙太守，类似今天湖南省省长）。但他仍用自己的医术，为百姓解除病痛。在封建时代，做官的不能随便进入民宅，接近百姓。可是不接触百姓，就不能为他们治疗，自己的医术也就不能得到长进。于是张仲景想了一个办法，择定每月初一和十五两天，大开衙门，不问政事，让有病的百姓进来，他端端正正地坐在大堂上，挨个地仔细为群众诊治。他让衙役贴出安民告示，告诉老百姓这一消息。他的举动在当地产生了强烈的震动，老百姓无不拍手称快，对张仲景更加拥戴。时间久了便形成了惯例。每逢农历初一和十五的日子，他的衙门前便聚集了来自各方求医看病的群众，甚至有些人带着行李远道而来。后来人们就把坐在药铺里给人看病的医生，通称为“坐堂医生”，用来纪念张仲景。
张仲景看到百姓对他非常信任，在医术上更加精益求精，不断探索。他大量采集民间验方，进行认真研究。有时甚至不畏路途遥远，拜师取经。有一次他听说襄阳城里同济堂有个绰号“王神仙”的名医，对治疗背疮很有经验。他立即带着行李，长途跋涉几百里，去拜“王神仙”为师。对“王神仙”在药性、医道各方面的独到之处都用心学习研究，获益很大。
虽然张仲景的医术非常高超，但有些病他也不能医治。俗话说，“大兵之后，必有灾年”。东汉末年，战乱频繁，不断的战争导致瘟疫流行。建安年间，瘟疫大流行，前后达5次之多，使很多人丧生，一些市镇变成了空城，其中尤以死于伤寒病的人最多。如张仲景的家族，原来有200多人，自汉献帝建安元年（公元196年）以来，在不到十年的时间里，就死了三分之二，其中有十分之七是死于伤寒病。一些庸医便趁火打劫，不给病人认真诊脉，“按寸不及尺，握手不及足”，和病人相对片刻，便开方抓药，只知道赚昧心钱。更多的人，虽师承名医，却不思进取，因循守旧，不精心研究医方、医术，以解救百姓的病痛，而是竞相追逐权势荣耀，忘记了自己的本分。
张仲景对这些人非常气愤，痛加斥责，他决心要控制瘟疫的流行，根治伤寒病。从此他刻苦醉古代医书，同时不断总结自己的医学经验，在实践中研究治疗伤寒的方法。
这时候，东汉王朝四分五裂，张仲景官不能做，家也难回。于是他就到岭南隐居，专心研究医学，撰写医书。到建安十五年，终于写成了划时代的临床医学名著《伤寒杂病论》。为我国中医病因学说和方剂学说的发展作出了重要贡献。后来该书被奉为“方书之祖”，张仲景也被誉为“经方大师”。
张仲景写成该书后仍专心研究医学，直到与世长辞。晋武帝司马炎统一天下后的公元285年，张仲景的遗体才被后人运回故乡安葬，并在南阳修建了医圣祠和仲景墓。
张仲景为人谦虚谨慎，提倡终身坚持学习。他在序文中说：“孔子曰：生而知之者上，学则亚之，多闻博识，知之次也。余宿尚方术，请事斯语。”张仲景引用孔子语录，在于说明自己不是天才，只能靠刻苦努力学习来获得知识。他特别表明自己从青少年时期就热爱医学，请允许他扎扎实实地按照孔子的话去做，因为医学没有止境，必须终身坚持学习，活到老，学到老。
张仲景还为后人树立了淳朴无华、勤恳踏实的学风。《伤寒杂病论》著述风格朴实简练，毫无浮辞空论，对后世中医著作影响甚大。他诊病和学习时遇到一丝一毫的疑问，即“考校以求验”，绝不放过，一定要弄清楚是怎么回事。
张仲景的医学理论对中国古代医学的发展和人民的健康做出了巨大的贡献，而且对东南亚各国的影响也很大。后人研究他的医理，敬仰他的医术和医德，称他为“医圣”。在河南省南阳还为他修建了“医圣祠”。新中国成立后，翻修了“医圣祠”，并修建了“张仲景纪念馆”，以纪念这位奠定中国中医治疗学基础的医学家。
张仲景的《伤寒杂病论》后代传下来的只有经晋代王叔和改编过的《伤寒论》和《金匮要略》两种，在祖国四大医学经典著作中占两部，融理、法、方、药为一炉，华佗称《伤寒杂病论》“此真活人书也！”自唐以来，张仲景的学说广传国内外，日本、朝鲜等国称他为医学“先师”，在国际医学界享有崇高声誉，在我国则称他为“医圣”。