唐德宗在位期间，宰臣曾多次更换，但换来换去，基本上还是那些奸佞误国、残害百姓之徒。其中，卢杞、窦参、裴延龄最为典型。卢杞的祖父卢怀慎是唐玄宗开元初的宰相，被时人誉为一代清官。其父卢奕也为政清廉，生活节俭，留下了一个好名声。但卢杞却与其先辈完全相反：他贪权贪财，嫉贤妒能，而且心狠手辣。一些忠直又有才的人，如张镒、颜真卿、杨炎等，都是他一手害死的。他还利用酷吏赵赞等人，以强借和加征的手段，大肆搜刮民财，不知逼死了多少人。为此，史书上说：“天下无贤不肖，视杞如仇。”陆贽不怕卢杞之流的打击报复，多次向唐德宗揭发、检举他们的各种罪行，有时还和卢杞展开面对面的争斗。在他和大将军李怀光等人的共同努力下，卢杞被贬。
窦参是刑部尚书窦诞之玄孙。他担任宰相后，引用亲党，使居要职，以为耳目。他“阴狡而愎，恃权而贪”，常常通过他的族子窦申等人，卖官鬻爵，受贿索贿。陆贽发觉后，再次挺身而出，对窦参以权谋私的行为，坚决予以揭露。结果，遭到了窦参一伙的极力排挤和诽谤。陆贽仍不屈服，又联合了湖南观察使李巽和中使逢士宁等人，多次上疏，弹劾窦参，终于使窦参贪赃行迹彻底败露，被贬为郴州别驾。
陆贽担任宰相后，更以清除权奸为己任。当时，掌管户部度支事务的大臣裴延龄，为讨得唐德宗的欢心，妄奏从账簿中查出隐欺钱20万贯，还虚称从粪土中挖出银子13万两，另有许多珠宝绸缎。他声称这些都是余财，可请皇上另贮，以供御用。当唐德宗欣然“笑纳”时，裴延龄为了不露马脚，连忙派人“搜求市尘，豪夺入献，追捕工匠，胁迫就功”，搞得整个都城人心惶惶，怨气冲天。裴延龄还乘机将度支库藏的许多财物，弄到自己家中，占为己有。在他的影响下，他所分管的度支府“当给者无贿而不支，应征者受赇可纵免，贿赂公行，纲纪大坏，鞠其奸赃，无不狼藉”。但是，由于他是皇帝的宠臣，满朝文武也都敢怒不敢言。陆贽在此关键时刻，又站了出来。他还特地写了篇《论裴延龄奸蠹书》，准备进呈给唐德宗。其中，他历数裴延龄七大罪状，斥其奸蠹，“为旷代所未有”。
当陆贽的亲友们得知他的这一举措，都劝他不必过于认真。而他却表示：吾上不负天子，下不负所学，不恤其他。随后，毅然上疏。结果，昏君不但没准奏，反而听信了裴延龄的谗言，将陆贽贬为太子宾客。接着，又将他连降数级，贬为边远地区的忠州别驾。在忠州，陆贽几乎是天天闭门不出，一心在家研究医术，并著有《陆氏集验方》50篇。唐德宗死后，唐顺宗李诵即位。数月后，李诵诏陆贽回京任职。但诏书还未到达忠州，陆贽却因病去世了。唐顺宗无限伤感，遂赠陆贽兵部尚书，谥号宣。从此，后人称之为陆宣公。
对于陆贽的评价，稍后于陆贽的唐代名相权德舆认为：他的学养都能和品德风范，可与伊（伊尹）徵（魏徵）、姚（崇）、宋（璟）相比。宋代苏东坡认为：他“才本王佐，学为帝师，论深切于事情，言不离于道德，智如子房而文则过，辩如贾谊而术不疏”。苏轼很可惜陆贽生不逢时、仕不遇主。他认为如果唐德宗能听从陆贽的忠谏疏议，那么“贞观之治”盛世就可再次出现。陆贽为国为民赤胆忠心，勤政廉洁的为官作风，崇高的道德情操，确立了他的“贤相”地位。