张居正在进行政治、经济改革的同时，还重视整饬守备，加强边防。他精心选任驻边将领，练兵备战，修治边防要塞；训令诸将在边境囤积钱谷，整修器械，开垦屯田，务必做到兵精粮足，战守有备。在蓟州一带，他任用戚继光镇守，训练守边精兵，修筑了沿边的防线“空心敌台”，还因地制宜地练习车战技术，保障了东起山海关、西至居庸关长城一带沿线的边防。在辽东，他倚赖重用李成梁，多次平息东北少数民族的进犯，保卫了东北边境的安宁。张居正支持王崇古对俺答所部采用的安抚睦邻政策，使蒙汉两族人民和睦相处，通好互市，相安无事。
除此之外，张居正注意发展农业生产，兴修水利，消除黄河、淮河水患。他委任治河行家潘季训为都御史兼工部左侍郎，负责治理黄淮。潘季训采用堵塞决口、加固堤防的方法“束水归漕”，使黄河、淮河水流汇成急流，借以冲刷河水夹带的泥沙入海。历经二年，使水患得到遏制，两岸的农业生产得以恢复和发展。
张居正实行改革，目的在于维护明朝的封建统治。改革在客观上对推动社会经济的发展和改善人民生活环境起到了一定的作用。改革并非一帆风顺，因为一些改革措施触犯了权贵和地主豪绅的利益，遭到他们的反对。但是张居正说：“我下决心要进行改革，哪怕陷阱在前也不受阻拦；众矢攒身也毫不畏惧！”充分表现出勇于革新、敢于斗争的杰出政治家的风度和胆略。
经过张居正改革后，明朝的生产和财政都有明显好转，史称“治绩炳然”，“帑藏充盈，国最完富”，“海内肃清，边境安全”。万历初年，太仓的积粟可支用十年，国库的钱财多达四百余万两，在“富国强兵”方面确实成绩斐然。
万历十年（1582年），万历皇帝刚满二十岁，张居正病死了。皇帝起初很怀念给他上课十年的“张先生”。但不久后，他感到没有张居正反而无拘无束，后来又经反对改革派的挑拨诬陷，开始痛恨这位严厉的“张先生”。第二年三月，下诏撤掉张居正的官秩、谥号，接着又下旨查抄了张居正的家产，他的许多亲属也被迫害致死。张居正执政时的改革措施大多被取消。从此以后，明王朝又陷入了新的社会危机。