公元前124年，汉武帝又派卫青率骑兵三万，配合其他几路大军。卫青深入塞北六七百里，掩袭匈奴右贤王王庭。右贤王措手不及，吃了大败仗，仅带几百随从，仓惶北逃。此战俘获匈奴男女一万五千多人，裨王十多人，进一步打击了匈奴的军事力量。为了奖励卫青，汉武帝特派使者，执大将军印，前往边塞迎接卫青，于军中拜卫青为大将军。
在公元前121年与匈奴争夺河西地区的战役中，年轻将领霍去病，英勇善战立首功。霍去病为卫青外甥，十八岁即被武帝任命为侍中。他曾在卫青部下，率八百精骑，奔袭几百里，杀死匈奴单于叔祖父，活捉单于的叔叔和相国，深受汉武帝器重。此次进击匈奴，汉武帝提拔他为骠骑将军，委以统帅进军河西的重任。霍去病率精兵万骑，奔驰千余里，连连击败匈奴骑兵，杀伤俘获逾万，并得匈奴休屠王的祭天金人，这个金人价值连城。随后，他又指挥几路精兵“出陇西、北地二千里，过居延，攻祁连山”，夺得祁连山和河西走廊。匈奴人失去水草肥美的河西之地，经济损失惨重，他们编出歌谣，悲哀地唱着：“亡我祁连山，使我六畜不蕃息；失我焉支山，使我妇女无颜色。”河西地区为汉军控制，从此打开了汉朝通往西域的通道。
匈奴贵族在汉军的连续军事打击下，内部日益不稳。匈奴单于责罚丢失河西的浑邪王，浑邪王率兵投归汉朝。汉武帝令霍去病派兵接降，击杀不肯归顺的部分匈奴将卒，保护浑邪王到京都长安。
公元前119年，匈奴分两路以数万骑入寇右北平和定襄郡，掠去千余人。汉武帝派兵遣将，直指漠北，寻歼匈奴主力。他令卫青和霍去病各率五万骑兵，组织随军战马十四万匹，由定襄、代郡两路出击，其后又有输送粮草的步兵数十万。而匈奴单于听从降将赵信计谋，移师漠北，严阵以待，企图乘汉军远途疲惫，一举全歼。双方都摆出决战态势。
霍去病率东路汉军出代郡，北进二千多里。曾与李广交战的匈奴左贤王，这次也成了霍去病的对手。霍去病的骑兵力克左贤王精锐，俘其三个小王及其将军、相国、当户、都尉军等八十三人。左贤王和手下部分将官，败逃而去。霍去病率军尾追，一直追到翰海(今西北利亚贝加尔湖)，才胜利班师。
由卫青所率西路汉军挥师出定襄，西进千余里相遇匈奴单于主力。卫青将战车“自环为营”，并指挥五千骑兵向匈奴阵营冲锋。匈奴一万多骑兵立即猛扑而来。双方鏖战到黄昏，顷刻间，狂风骤起，飞沙扑面，两军阵容杂错，彼此不分，搏杀更激烈。卫青一面指挥汉军奋力拼杀，一面派出两支轻骑，分左右两翼，迂回包抄匈奴单于。单于慌乱中率几百骑兵，冲出汉军包围阵，飞驰而逃。匈奴军群龙无首，全军溃散。卫青派轻骑连夜追赶单于，未及。卫青主力乘胜追杀匈奴残部，及至颜山(今蒙古纳拉特山)赵信城，勒马屯兵，烧毁匈奴储粮，凯旋而归。几次重大战役，特别是漠北之战，汉军打垮了匈奴主力，使他们元气大伤。自此，匈奴贵族再也不敢轻言牧马中原。汉朝抗击匈奴也付出了沉重代价，尤其是漠北之役，“汉军死伤士卒数万人，出征时的十四万匹马，复入塞者不满三万匹。”
汉、匈战争结束后，匈奴分裂为五部。其中呼韩邪单于投降汉朝，引众南徙于阴山一带，希望与汉和亲。竟宁元年(前33年)，呼韩邪单于至长安，汉元帝以宫人王嫱(王昭君)嫁给他，恢复了和亲关系。这就是历史上所说的“昭君和亲”或“昭君出塞”。此后，汉、匈两族友好相处，四十多年没有发生战争，边境安宁，牛马遍野，双方互通关市，来往频繁。