陈胜、吴广牺牲后，他们点燃的革命烈火并没有熄灭，项羽、刘邦等领导的起义军与秦朝进行了顽强的斗争。
项羽原是楚国贵族，又名项籍，他和项梁是侄叔关系，而项梁的父亲项燕是楚国的著名大将，楚国灭亡后为秦军所杀。项羽对此事一直耿耿于怀。他的叔父要他学剑，不成功，要他读书，读不好。叔父认为他没有志气，他说：“书不过记些死人的姓名而已，剑只能对付一个敌人，都不值得学，我要学与万人对敌的本领。”
刘邦是沛县的一个农民，曾当过亭长。他一次去咸阳，见到秦始皇的威风，十分羡慕地说：“大丈夫应当如此！”
陈胜起义后，同年九月，项梁、项羽叔侄在会稽杀郡守响应起义，得精兵八千，占据会稽郡。与此同时，刘邦在县吏萧何、曹参的支持下，也聚众数百人在沛县起义，队伍发展到三千人，以后转战江苏、山东一带。
陈胜战败后，部将召平渡江以陈胜名义封项梁为楚上柱国，命令他率八千人北上击秦。公元前208年二月，项梁、项羽渡江北上，六（今安徽六安）人英布率其起义部队归附，队伍发展到六七万人。接着，吕臣、刘邦也率领起义军前来会合。为了争取民心，项梁接受谋士范增的建议，立战国时楚怀王之孙熊心为王，仍称楚怀王，都盱眙（今江苏盱眙）。项梁率军击秦，连获大胜，斩秦三川郡守李由（李斯的儿子）。可是项梁因此骄傲起来，结果在定陶遭到章邯突然袭击，起义军大败，项梁被杀。起义军第二次受到巨大挫折。项羽、刘邦、吕臣率三支军队以彭城（今江苏徐州）为中心鼎足屯驻，被迫进行防守。
章邯击败项梁军后，认为楚地起义军已无足轻重，就率兵渡河北上，和秦将王离所率军队共同攻赵，大破赵军于邯郸，随即又追围赵王歇、张耳于巨鹿（今河北平乡西南）。陈余等人率赵军数万驻扎巨鹿北，不敢与秦军交战，巨鹿危在旦夕，急向各地反秦势力求救。魏、燕、齐等反秦军队虽先后前来求援，但因秦军攻势凶猛，都不敢交锋，筑垒屯守观望。这时楚怀王和诸将商议，决定分兵两路击秦：一路以宋义为上将军，项羽为次将，率军七万救赵；一路由刘邦率军进攻关中。并约定谁先入关即为关中王。宋义在进军途中，至安阳观望不前，滞留达四十六天。项羽大怒，杀宋义，亲率大军渡河北上救赵。渡漳水时，他破釜沉舟，只携带三天的干粮，表示决不生还。至巨鹿，立即与秦军进行决死战斗。起义军士气高涨，以一当十，激战九次，终于大败秦军，斩秦将苏角，俘秦大将王离，秦将涉间被迫自杀，章邯兵败撤退。这就是历史上著名的巨鹿之战。激战时，六国救赵的贵族们因害怕秦军，躲在营垒中不敢出战。战后，项羽召见他们时，他们都跪着、爬着向前，对项羽不敢仰视。
巨鹿之战打垮了秦军主力。战后，各路反秦势力组成联军，推项羽为诸侯上将军，由他率领联军继续追击章邯所率的秦军。章邯这时受秦二世责备，退至殷墟率余众二十万人向项羽投降。
当项羽与秦军在巨鹿激战时，刘邦率数千人西进击秦，因秦军主力集中在河北，没有经过特别激烈的战斗，于公元前207年八月攻入武关，九月进抵蓝田。这时阴谋家赵高杀秦二世，取消帝号，另立扶苏之子子婴为王。接着，子婴又杀赵高。公元前207年十月，刘邦军入咸阳至灞上（今西安市东），自称“关中王”，子婴捧传国玺印出降，秦朝灭亡。刘邦随即下令封闭咸阳的宫门、府库，严禁动用，并召集关中父老、豪杰，对他们约法三章：“杀人者死，伤人及为盗者治罪。”取消秦朝的严刑峻法，维持社会秩序。刘邦的助手萧何将秦朝的档案、户籍、律令、图籍妥善保存，作为以后治国理民的资料。刘邦的措施，受到关中各阶层人民的欢迎。
项羽得知刘邦已先入关并称“关中王”，大怒，急忙率军于同年十二月攻入函谷关，进驻鸿门（今陕西临潼东），要与刘邦争夺关中。当时，项羽拥兵四十万，刘邦有兵十万，项羽处于绝对优势。项羽的谋士范增深知刘邦是和项羽争天下的主要敌手，建议项羽消灭刘邦。刘邦自知实力不敌，亲自到鸿门向项羽卑辞谢罪。项羽设宴招待刘邦，范增又多次示意杀掉刘邦，但项羽为刘邦的假相所骗，不忍下手。刘邦借故上厕所得以脱身，逃回大本营。这就是历史上有名的“鸿门宴”。
几天以后，项羽率军进入咸阳。这时，他已取得支配地位，以诸侯盟主的身分分封六国旧贵族为王，把今四川封给刘邦为汉王，自封为西楚霸王，在彭城（今江苏徐州）建都。他在咸阳大肆杀掠，杀秦王子婴，烧秦宫室，将宫中珍宝妇女掠劫东归。他的行为与刘邦形成鲜明的对比。