两人计议已定，就做了一系列的准备工作。他们用朱砂在绸条上写了“陈胜王”三个字，塞在鱼肚子里。戍卒买鱼烹食，剖开鱼肚，发现绸条，都很惊奇。接着吴广又在附近祠庙旁的丛林里点起一堆火，假装狐狸叫：“大楚兴，陈胜王！”戍卒听了更加惊奇。这种利用迷信的办法去组织和号召农民起义，在当时是很管用的。
起义的条件成熟了。他们利用一次吴广受到押送军官笞辱的机会，鼓动愤怒的群众，冲进营帐，杀死军官。陈胜激励大家说：“我们遇雨误期，按法都应该处死，即使不死，戍边也会累死。大丈夫死也要有个名堂，不如闯一闯，也许可以闯出王侯将相的命运来。”大家齐声赞同。他们设坛盟誓，有兵器的举起兵器，没有兵器的，斩下树枝，掮上锄头，竹竿上缚块白布，打着“大楚”的旗号，就这样掀起了一场惊天动地的起义。
起义军迅速占领蕲县，接着又攻下附近的几个县，到达了陈（今河南淮阳）。这时起义军已拥有兵车六七百乘，骑兵千余，步兵数万。他们以陈为根据地，建立政权，国号“张楚”，立陈胜为王。陈胜一面派兵四处攻略，以扩大自己的根据地，一面号召天下的豪杰一同起来“伐无道，诛暴秦”。
陈胜抓紧时机，作出部署：吴广率众西攻荥阳；武臣、张耳等人领兵北攻原赵国旧地；周市领兵向北攻打原魏国的旧地；邓宗领兵向南进攻九江郡（今安徽寿县）；召平领兵向东南进攻广陵（今江苏扬州）；守舀领兵向西南进攻南阳，然后取道武关入秦；周文领兵向西进攻秦国本土，直捣咸阳。
革命形势发展迅猛，原六国旧贵族也乘机混入起义队伍。各路大军虽然进展较为顺利，但是有的一到目的地后，胜利果实便被旧贵族窃取。不到三个月，赵、齐、燕、魏等地都有人打出旗号，抢占地盘，自立为王，根本不听陈胜的号令。
周文所率一支部队逼近咸阳时，秦二世大惊失色。他采纳章邯意见，赦免骊山的刑徒数十万，将他们组成军队进行反击。周文退至曹阳（今河南宝灵境内），坚持了三个月，得不到援兵，再败退到渑池，军败自杀。吴广所部在荥阳遇到秦军阻击，进展不大。部将田臧竟说吴广骄不知兵，伪造陈胜的指令杀害了吴广。他率兵迎战秦兵，也兵败而死。
在危难之际，陈胜丧失了当初的朝气。他住在陈县宫中，享受阔绰生活。有一当年田间同耕的农友来见他，他起初倒也肯招待，后来因那人将他微贱的事情，随便讲给人听，他勃然大怒，将那人杀了。他相信朱房、胡武两个心腹，将领尽管有功，只要得罪了这两人，便会莫名其妙地被治罪。众将离心离德，因此无法有效地反击秦军。
秦二世二年（前208年）十二月（秦以十月为岁首，十二月是二世二年的第三个月），秦将章邯率重兵进逼陈县，陈胜亲自指挥大军迎击。他急调赵、魏诸军来救，但他们置之不理。陈胜兵败，转移到下城父（今安徽蒙城西北），被叛变了的车夫庄贾杀害。陈胜仅做了六个月的“张楚王”。
陈胜被害后，起义军将领吕臣率一支由奴隶组成的“苍头军”，从新阳（今安徽太和县西北）攻入陈县，抓住叛徒庄贾，杀了他。不久，秦军又进攻陈县，吕臣战败，至此农民起义失败。但是，由陈胜、吴广首倡的反秦斗争仍在继续，最终推翻了秦王朝。