前面已经说过，明朝驻守宁远总兵吴三桂，仅因为农民起义军囚禁其父，掳走爱妾，他“冲冠一怒为红颜”，竟置明朝江山于不顾，派人向清朝求援，宣称“为明帝报仇”，要与大顺军决战。他亲手洞开明朝国门山海关，亲自引导清兵入关，双手沾满了起义军将士的鲜血；他后来把“为明帝报仇”的誓言实践为用弓弦绞杀明朝的永历帝，以向清朝邀功请赏。这样一个刽子手，当然是清朝的大功臣，已取得天下的清王朝知他劳苦功高，封他为平西王，镇守云南。这位平西王是“开门诸侯，闭门天子”，清王朝可让他“随意”，应该说吴三桂是“功成名就”，可以颐养天年了。
可是，在康熙十二年（1673年）十一月二十一日，已经六十二岁的吴三桂在云南自称“天下都招讨兵马大元帅”，杀云南巡抚朱国治。他蓄发并改衣冠，发檄文指斥清朝“窃我先朝神器，变我中国冠裳”，声称“共举大明之文物，悉还中夏之乾坤”。举兵发动叛乱。这是“三藩之乱”的开始。
所谓“三藩”，是指镇守云南的平西王吴三桂，镇守福建、袭靖南王爵的耿精忠（仲明之孙、继茂之子），镇守广东的平南王尚可喜之子尚之信。他们各据一方，在各自控制的地盘内形成独立小王国。清政府每年支付给“三藩”的俸饷银达二千万两之巨，致使“天下财赋，半耗于三藩”。
这也难怪，这平西王、靖南王和平南王都是清朝廷封的大官，他们都有功于清朝。吴三桂前已述明。尚可喜和耿仲明原为明朝将领。崇祯七年（1634年），耿仲明投降后金，次年，尚可喜也投降。他们都在镇压农民起义和消灭南明政权中，出了大力，清王朝给他们优厚的待遇也应该。
问题是这三藩各自握有独立的军队。靖南王和平南王各有兵力十五佐领和绿旗兵六七千人，平西王拥有五十三佐领和绿旗兵一万二千人，实力最强。平西王吴三桂占有云南，还不满足；他兼辖贵州，招罗精兵悍将，调四川、湖广将领到云南任职，把势力伸张到云、贵以外。他任命文武官吏将领，吏部、兵部都不得过问。朝廷供应三藩的俸饷银虽多，但三藩控制区内的赋税，朝廷又不得征收，造成了清政府财政上的困难。这自然会引起朝廷的重视了。
三藩还任意掠夺其控制区内的资源。吴三桂在云南开矿，炼铁冶铜，铸造钱币，制造武器，凿井取盐，广设关卡，向商旅征税。尚可喜在广东令他的部众私充盐商，在闹市口设立总店，控制食盐买卖，大发横财。耿精忠在福建也横征暴敛，纵容部众“苛派夫役，勒索银米”，每年所征私税达数百万两。
三藩割据势力的恶性膨胀，严重地威胁着国家的统一。康熙初年，清朝政府对三藩采取逐步限制的政策，尤其是限制三藩中实力最强大的吴三桂，如命令他缴还大将印，剥夺其用人任免权等。但这些措施并没有从根本上解决问题，反而使矛盾更加尖锐化。吴三桂表面上大修楼宇园庭，广选歌姬舞女，尽情宴饮荒嬉，装成胸无大志的样子；暗地里却加紧操练兵马，修造武器，储备火药，广殖财货，伺机举兵叛乱。康熙帝亲政后，对蠢蠢欲动的三藩割据势力，夙夜忧心，他说：“朕自少时，以三藩势焰日炽，不可不撤。”“藩镇久握重兵，势成尾大，非国家利。”并特别指出：“三桂等蓄谋已久，不早除之，将养痈成患。”他把三藩、河务、漕运作为治国三大事，写在皇宫的柱子上。
康熙十二年（1673年）三月，尚可喜因年老多病，上疏要求回辽东养老，请求由其子尚之信承袭王爵。康熙帝认为这是撤藩的契机，同意尚可喜告老还乡，但不许其子袭爵，命令他尽撤藩兵归籍。
吴三桂和耿精忠得到消息后，为了试探朝廷，于同年七月也提出撤藩的请求。朝廷在议政处讨论时，康熙帝力排众议，认为：“今日撤亦反，不撤亦反，不若先发。”毅然下达撤藩令。
不出康熙帝所料，吴三桂发布檄文，举兵叛乱。随后，耿精忠、尚之信以及广西、陕西、贵州、四川、湖广等省一些握有重兵的汉族巡抚、提督、总兵，纷纷起兵响应叛乱。吴三桂凭藉一时的优势，竟提出“划长江而国”，康熙帝“严斥不许”，并及时调整了战斗部署，重点打击吴三桂。康熙帝令人在京杀死吴三桂之子吴应熊，宣布停撤耿、尚两藩。又派遣精兵劲旅分驻荆州、西安，绝其进犯之路。这样，清政府开始变被动为主动，耿精忠和尚之信先后重新降清，闽、粤、赣等省，首先平复。
康熙十七年（1678年），清军集中兵力进攻湖南。吴三桂几十万大军坚守岳州、长沙，与清军相持。清廷一面调动军队，加强正面攻势；一面发动强大的政治攻势，派遣被俘人员到前线劝降。吴三桂军心动摇，驻湘潭的吴三桂水师将领林兴珠等投降清军。这时，吴三桂已是财用耗尽，兵饷告竭。
同年，清军收复了浏阳、平江等城。六十七岁的吴三桂见形势严峻，为鼓舞士气，作垂死挣扎，于三月二十三日冒雨登上衡山，草草祭天成礼，即位当皇帝，国号为“周”，改元“昭武”，大封百官诸将，改衡阳为“定天府”，祭奠南明的永历皇帝。他的这些举动令人匪夷所思，有一个文人谢四新答吴三桂诗云：
李陵心事久风尘，三十年来讵卧薪？
复楚未能先覆楚，帝秦何必又亡秦？
丹心已为红颜改，青史难宽白发人。
永夜角声悲不寐，那堪思子又思亲。
这首诗把吴三桂的后半生说得很透彻。
吴三桂只做了五个月皇帝就暴死了，他的孙子吴世┘涛唬改元“洪化”。退据贵阳，不久逃返昆明。
康熙十八年清军展开全面攻势，兵锋所至，叛军瓦解。康熙二十年二月，来自湖南、四川、广西的清军到达昆明。吴世┰诔峭馔诹巳道城壕，继续负隅顽抗。直到九月，赵良栋渡金沙江前来会师，发动猛烈进攻，接连攻破三壕，直逼城下。十月，城中食尽援绝，吴世┓毒自杀，守军投降。不久，耿精忠、尚之信被解送京城处死。历时八年，波及十多个省的三藩之乱，终于平定。
康熙帝平定了三藩之乱，避免了全国再度限入混乱和分裂的局面。