在北方红巾军取得巨大胜利的基础上，最后完成推翻元朝统治、实现全国统一的是朱元璋。
朱元璋（1328—1398年），字国瑞，濠州钟离（今安徽凤阳）人，汉族。出身在贫苦农民的家庭里，自幼为地主放牛牧羊，受尽凌辱。十七岁那年，家乡发生灾荒，父母兄弟相继感染瘟疫而死。他自己无所得食，只好到附近的皇觉寺去做和尚，后来又被逐出去当游方僧，前后三年，流浪在皖北、豫东、豫南各地。
公元1352年，郭子兴据濠州起义，响应刘福通。朱元璋毅然投奔，充当亲兵的小头目。他“每遇敌，智勇奋出，身先士卒，故所向克捷。凡军中有所得，皆无取，辄令分给部下”，深为同伴所钦服，也逐渐取得郭子兴的信任。郭子兴把自己领养的马姓女儿嫁给朱元璋，视他为左右手，军中有大事，都与他商量。
这时濠州仍在元军包围之中，朱元璋力挽危局，率领徐达、汤和等二十四人南下打开局面，“介农夫以入伍”，训练出一支三千人的精锐部队，打败元军数万之众，先后攻占滁阳、和州，这支起义军的地位才得以巩固。不久郭子兴病死，朱元璋代领其众，渡过大江，攻取太平（今安徽当涂），接着又攻取了安南重镇集庆（今南京），改名应天府。从此，朱元璋接受小明王韩林儿领导，成为红巾军的重要首领之一。
在攻下集庆前后，朱元璋便实行了优容地主阶级士大夫的政策，像李善长、汪广洋、陶安、冯国用等，都先后投奔朱元璋，并受到重用。1357年，朱元璋又会见了元池州学正朱升，向他征求统一天下的方略。朱升向朱元璋提出了“高筑墙，广积粮，缓称王”的建议，朱元璋立即采纳，并付诸实施。在巩固江浙根据地、兴办农田水利、发展农业生产等方面，踏踏实实地做了大量工作。这对于他后来削平群雄、夺取政权、统一天下起了十分重要的作用。
当时，红巾军打击的对象不仅限于蒙古贵族，而且也包括汉族地主。义军所到之处，“杀掠巨室”，查抄家产。汉族地主便与蒙古贵族联合起来镇压红巾军。红巾军内部也存在种种弱点，像刘福通的北伐，规模虽大，但计划不周密，军令不统一，三路大军各自为战，互不统属。这些弱点被蒙汉地主利用，实行各个击破的战略。1359年八月，北方红巾军韩林儿、刘福通在汴梁被攻破后，退守安丰。1363年春，张士诚配合元军攻势，派遣人马包围安丰。刘福通一面坚持战斗，一面传令朱元璋前来增援，但援军未到，安丰被攻破，刘福通英勇牺牲。韩林儿被朱元璋接到滁州（今安徽滁县）。至此，北方红巾军失败了。
在此期间，南方红巾军开始蜕变。与徐寿辉共同建立天完政权的彭莹玉牺牲后，军政实权落入倪文俊手中。1357年，他暗中向元乞求官位，又图谋杀害徐寿辉，结果他的部将陈友谅谋杀了他。陈在取得安徽大捷后，于1360年五月杀害了徐寿辉，自称皇帝，改国号为汉，年号大义。陈友谅失去人心，部下将领不少投奔了朱元璋。1362年，据守四川的明玉珍也自行称帝，国号大夏，年号天统。这些政权已抛弃了反封建的目标，成为独霸一方的割据势力。
陈友谅称帝后，即与张士诚相约，计划从东西两面夹击朱元璋。朱元璋按照刘基提出的先灭陈友谅，再击张士诚，“然后北向中原，王业可成”的建议，集中主力对付陈友谅。经过了安庆战役、南昌战役的较量之后，1363年七月，双方又在江西鄱阳湖进行了主力决战。当时陈友谅拥兵六十万，大舰数十艘，而朱元璋只有兵二十万，用的都是小船。但陈军士气很低，而朱军则上下一心，士气极盛。两军在鄱阳湖上一共鏖战了三十六天，陈军多败，粮食又绝。陈友谅率舰百只前往湖口取粮，中流矢而死，其子陈理突围奔回武昌。1364年，朱元璋乘胜攻克武昌，陈理出降。同年，朱元璋称吴王，势力发展至湖北、湖南、江西等地。
朱元璋在完全解除了西顾之忧后，决定回师东向，对付张士诚。1365年任命徐达为将，采取两翼迂回的战术，先取高邮、淮安以及湖州、杭州，然后进围平江。1367年九月，平江城破，张士诚被俘至应天，他负气不屈，竟自缢而死。同年十月，朱元璋又命汤和为帅，分兵三路进攻方国珍，连破温、台、庆元。十一月，方国珍被迫归降。
朱元璋在削平南方群雄的同时，他自己也逐渐蜕变为重建封建统治的政治代表人物。1366年，他在讨伐张士诚时所发布的《平周榜》中公开咒骂红巾军是“妖言既行，凶谋遂逞，焚荡城郭，杀戮士夫，荼毒生灵，无端万状”；同时宣告“旧有田产房舍，依前为主”，即切实执行保护地主阶级利益的政策。同年十二年，朱元璋又派遣廖永忠以迎韩林儿回金陵为名，在瓜步（今江苏六合县东南）渡江时故意将船弄沉，害死韩林儿。
1368年正月，朱元璋正式称帝，国号大明，建元洪武，定都应天府（今南京）。朱元璋就是明太祖。
朱元璋在削除张士诚后，即于1367年十月命徐达和常遇春率领二十五万大军北伐，并发布了由宋濂草拟的讨元檄文，提出了“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的口号。在檄文中，他又表示要“拯生民于涂炭”，望“兵至，民人勿避”。并特别提出蒙古、色目人如愿留居的，将一体看待。一面又严饬将士：“所经之处，或城下之日，勿妄杀人，勿夺民财，勿毁民居，勿废农具，勿杀耕牛，勿掠人子女。”
北伐军团在徐达率领下，正确有效地执行了这些指示，打败了负隅顽抗的扩廓帖木儿。徐达于1368年八月初二率大军进入大都，统治达九十八年之久的元朝，终于灭亡。
元顺帝仓皇北逃，在塞外继续称帝，其子继位后，史称“北元”，1402年撤销国号，归顺明朝。
明军攻破大都以后的几年里，与扩廓帖木儿等元朝的残余势力大战数次，相继收复今山西、陕西和甘肃东南部。1371年攻克四川，明玉珍的儿子明惩督怠1382年傅友德、沐英等克复云南，元朝镇守云南的梁王巴匝剌瓦尔密自杀。1387年平定辽东，元将纳哈出率部二十万投降。至此朱元璋基本上完成了全国统一大业。